【药审中心】中药新药药效学试验设计的关注要点与思考
2015/4/3 经纬传奇
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[摘要]药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。近年来中药药效学研究不断发展和进步，但是仍存在一些问题，影响了药效学研究在中药新药研发中作用的发挥。科学合理的设计是实现药效学试验价值与目标的基础。该文总结了审评工作中中药药效学试验设计方面存在的常见缺陷，包括试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时间点等方面的缺陷。在此基础上，提出了中药药效学试验设计的总体思路、关注要点以及具体要求，并提出一些思考。
药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过非临床试验来探索有效性，可在合适的非临床模型研究中，确认药理学效应：确定受试药物有无药效作用；阐明受试药物的作用特点；揭示可能的作用机制。近年来，随着中药新药研究水平的提高，中药药效学研究也不断发展和进步，但是仍然存在一些问题，如：仅为满足法规/指导原则要求，研究性不足；试验设计不能体现中药特点及品种自身特性；试验质量控制不严格，导致试验结果无法评价，使试验失去参考价值。这些问题导致药效学研究在中药新药研发中的真正作用未能得以发挥。由于试验设计或试验规范性问题，而非药物本身的问题，阻碍了药物研发进程，无论是时间上还是金钱上，对新药研究者而言是得不偿失的。另一方面，近年来，随着中药临床试验要求的日渐规范化，中药新药临床失败的风险日益增加。在这种情况下，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。
要真正实现药效学试验的价值与目标，设计科学是基础，质量控制是保障。本文将根据作者审评中的经验，总结中药药效学试验设计方面的一些缺陷，并提出中药药效学试验设计的关注要点、具体要求及一些思考。
1 试验设计方面的主要缺陷
1.1 试验项目/检测指标 试验项目/检测指标的设计缺陷是中药药效学试验设计的最主要缺陷，主要体现在：试验项目或指标与临床定位脱节；试验项目少或不全面；模型选择不合理或不当；检测指标偏少或缺乏针对性。
例如：某中药有效部位制剂，临床定位于2型糖尿病，进行了对正常小鼠血糖的影响试验(空腹血糖)、对四氧嘧啶高血糖模型小鼠的影响试验(空腹血糖、糖耐量)、对四氧嘧啶高血糖模型大鼠的影响试验(空腹血糖、胰岛素、血脂)等试验。该品种药效学试验设计方面存在的主要问题为：①模型选择不当，均采用1型糖尿病模型，未选择2型糖尿病模型，如自发性模型，模型选择与临床定位缺乏针对性。②检测指标偏少，且未检测与适应症密切相关的各项指标，如糖化血红蛋白、2型糖尿病的胰岛素抵抗相关指标等[1]。
1.2 给药途径 给药途径方面的缺陷主要体现为与临床拟用途径不符，目前这种情况相对少见。例如前期科研采用了不同的给药途径，如静脉给药途径，但最后药物开发时确定的给药途径为口服，此时若完全采用前期静脉口服给药途径的试验资料作为新药申报资料，由于给药途径不一致，将可能无法说明临床拟用途径下的有效性。
1.3 给药剂量 给药剂量不当，过高或过低。例如，为了追求阳性结果，提高药效学试验给药剂量，使得药效学试验的给药剂量与临床人拟用量相比太高，无法说明在临床人拟用量下是否有效，同时也给后继毒性试验剂量设计带来困难，可能导致无法提供足够的安全范围。有时在缺乏合理性依据的情况下所有试验均设计为相同剂量，而不同试验、不同动物种属的反应性不同，可能需要根据预试验的结果而确定。例如，某中药有效部位制剂，由于一般情况下有效部位制剂缺乏临床应用基础，理论上应通过药效学试验来初步预测人用剂量，再通过临床试验来确定最终的人用剂量，而该品种直接从药材的人日用量、根据提取率来折算出人临床用量，再根据该人临床用量折算成药效学试验用量，也未进行预试验，最终导致剂量设计缺乏合理性依据。
1.4 给药时间 给药时间方面的缺陷主要体现在：给药时间过长或过短，或缺乏治疗性给药，与临床应用不符。在需要观察急性作用时却采取长期给药方式，在需要观察长期疗效时却采用短期给药方式。例如：糖尿病药物需要观察长期疗效，而试验均采用短期给药后观察血糖值；临床定位于脑中风急性期用药，药效学试验却均为预防给药，预防给药试验难以预测临床实际使用情况下的作用。
1.5 对照 对照方面主要的问题为阳性对照药选择不当或缺乏对照组。阳性药选择不当主要表现为阳性药作用不公认，或与模型机制不对应。如某品种适应症定位于糖尿病肾病，相应药效学试验选择金匮肾气丸作为阳性对照药，而金匮肾气丸并不是用于糖尿病肾病的药物，作用不公认。另一种情况是，所有药效学试验均选择同一个阳性药，而已知该药对所有这些试验指标并不是都有作用，因此无法在所有试验中起到阳性对照的作用。
有些品种未能根据试验所需设置相应的对照组，例如拟采用自然衰老模型，但动物起始年龄偏小，且未设正常年龄对照组，导致无法判断是否达到自然衰老的标准。
1.6 检测时间点 检测时间点过少或不当。如：血糖或血脂，仅观察1或2个时间点的值，未进行多个时间点的观察，无法评价指标的动态变化情况。
2 试验设计考虑因素
试验设计不当将影响中药新药临床前有效性评价，因此，对一个中药新药进行药效学评价之前，科学、合理的试验设计极为关键，应考虑以下多方面因素(所列因素不尽全面，仅供参考)：①该药的临床定位、临床目的，拟解决临床的什么问题？②以往的临床应用背景资料提供了何种信息？提示该药的作用重点可能在哪方面？③该药的处方组成/功能主治，所提示的作用重点和特点。④模型/指标的可用性。目前有哪些模型/指标可以采用。⑤其他已有研究信息，如前期筛选试验、预试验所提供的有效性信息或作用方向。⑥同类品种提示的的信息，包括有效性信息、作用强度等。
3 试验设计总体思路及关注要点
中药新药药效学试验应遵循的总体思路是：①药效学试验设计要始终以临床为主线。药物开发的最终目标是满足临床需求，药效学试验必须紧密围绕临床目标，为临床试验提供支持信息。②在明确临床定位的基础上，根据临床定位并结合品种具体特点，进行针对性的药效学试验；而且，要通过药效学研究，来寻找或探索药物的作用特点，为后期临床试验设计提供研究方向和参考信息。③同时，要紧跟学科进展，根据现有的学科进展来进行设计。
在总体思路的指导下，试验设计时应关注以下要点。
3.1 按照药物来源、前期基础的不同，考虑科学、合理的研究策略 中药有效成份、有效部位制剂，相对于中药复方制剂，临床应用基础相对薄弱，因此，需以更多的药效学试验来探索、研究药物可能的作用方向和特点，为临床前有效性提供更多的信息支持。
对于有临床应用基础的中药复方制剂，临床应用基础可为后期的临床试验提供一定的参考信息，此时，应综合分析这些临床应用背景资料所提供支持信息的力度，以及研究方向信息，有针对性地进行药效学试验设计。在一定程度上，此种药效学试验属于前期临床应用基础上的验证性研究。然后参考这些药效学试验结果，通过临床试验在人体中来确证药物的有效性。
对于临床应用基础相对薄弱的中药复方制剂，如科研方，药效学试验要求相对较高，需以更多的药效学试验来支持后续的临床研发。
3.2 将现代药理学和中药特点相结合，探索具有中药特点的研究策略 中药药理学所面临的一个课题是，如何将现代药理学和中药特点相结合，探索具有中药特点的研究策略。在中、西医2个医学体系并存的情况下，作为中药新药药效学研究者，应思考根据中药的特点，探索研究符合中药特色的药效学研究评价体系。
例如，常说中药抗病毒，中药可治疗多种感染性疾病，但是，从新药审评的角度，中药的作用仍不清晰、不明确，缺乏循证的明确证据。应该肯定的是，在临床上辨证论治，中药在这些疾病的控制或治疗中起了重要作用。但是，对于中药真正起到何种作用，尚缺乏系统研究。以流感举例，中药究竟在流感中起到何作用？是抗病毒作用，还是其他作用？是对症治疗，还是综合作用？中药抗病毒目前仍是一个比较模糊的概念。作为新药开发，需要有客观、确切的证据，需对该病症具有针对性的作用。若研发目的为抗病毒，则需进行系统的抗病毒试验，评价标准与抗病毒化学药相当，而不是仅以一个简单的抗小鼠流感鼠肺适应株的试验就能说明有抗流感作用。若是综合作用，需考虑以何种药效学试验设计策略来反映这种中药的综合作用；若是对症治疗，如该药的特点在于解热，则需进行加强相应的解热试验。
肿瘤适应症方面，也存在同样问题。应思索，在目前已有的治疗手段中中药究竟能起到何种作用，能满足临床的何种需求。若是抗肿瘤，抗肿瘤强度如何？与已有治疗手段比是否有优势？能否找到自己的治疗空间？若是其他作用，究竟是何作用，这些作用可通过哪些药效学试验来考察？在思考这些问题的基础上，进行科学、合理的药效学试验设计[2]。
3.3 将临床定位和品种特点相结合，具体问题具体分析 具体到进行一个药物的药效学评价时，应将临床定位和品种特点相结合，具体问题具体分析。即使是针对同一适应症的品种，亦不能千篇一律地设计，而是根据每个品种特点、针对重点的不同，进行适合每个品种的试验设计。
例如，普通感冒常分为风热感冒、风寒感冒，不同证型的感冒临床表现不一致，药效学试验设计有所区别。即使是均定位于风热感冒，处方不同，功能主治不同，作用重点不一样，所进行的试验也不一样，如有些药主要为清热解表发汗，应进行解热、发汗试验，而有些药对症治疗，如止咳、化痰，则应重点进行止咳、化痰试验。同样，中药的肿瘤用药，应首先明确临床定位，不能泛泛称为增效或减毒作用。若为抑瘤，应考虑拟针对哪类肿瘤进行考察；若为增效减毒，增何效，减何毒，在此基础上进行相应的药效学试验。
3.4 鼓励进行作用机制探索 此处所说的作用机制，是为说明有效性基础，为有效性提供支持并为后续临床试验方案设计提供指导，为以后临床合理用药提供支持信息的作用机制研究。
例如，在目前化学药有明确降糖作用的背景下，降糖可能并不是中药的优势，此时若有明确的作用机制支持，加上动物模型上显示的药效作用，能给后期研发增加信心。而且，不同作用机制的药物临床用法可能并不相同，如α糖苷酶抑制剂，需与食物同服才能发挥作用，若是常规方法服用则无法体现药效作用，这时作用机制的信息对于药效学试验和后续临床试验的给药方法设计极其重要。
对于中药有效成分、有效部位制剂，因为成分清楚或相对清楚，使得作用机制研究成为可能；对于中药复方制剂，也可根据药物研究的需求进行作用机制探索研究。
3.5 试验设计时必须紧密跟踪学科进展、关注学科间联系 试验设计时必须紧密跟踪学科进展、关注学科间联系。包括：①临床方面进展。由于药效学试验是为临床服务的，药效学试验设计与临床的病理病机、治疗手段等是密不可分的。作为药效学研究者，应了解临床方面进展，包括疾病认识的进展，诊疗手段的变化，目前公认的治疗措施，中药能在其中起到什么作用，然后围绕这些可能的作用点进行研究。例如，慢性胃炎、骨质疏松症等适应症，可细分为多种类型。骨质疏松症分为原发性、继发性，而原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症[3]，慢性胃炎分为萎缩性胃炎和非萎缩性胃炎[4-5]，不同类型的药物临床试验设计不同，药效学试验设计也相应不同。②药理方面的进展：随着对疾病认识的深入、药理研究技术和手段的不断进步，试验设计时应跟踪这些进展，不能停留在以往固有的认识上。例如，近年来2型糖尿病中药评价的要求随着研究水平的提高日渐提高，模型方面，以往常用1型糖尿病模型，后来国内常用高脂饮食加药物制备2型糖尿病模型，而目前国内可获得自发性糖尿病模型，应在自发性糖尿病模型上观察受试物对2型糖尿病的疗效；检测指标方面，也从以往仅关注血糖值，进步至糖化血红蛋白、糖耐量、胰岛素敏感性等指标的测定。
此处特别说明关于药效学研究技术指导原则方面的考虑。不同于非临床安全性评价，不同类型药物遵循的基本原则一致，非临床有效性方面，由于对疾病认识、药物作用靶点的不断认识，研究手段不断更新，即使是同一适应症，药物作用重点或作用机制不一致，评价的方法也不同。因此，难以用一个统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的药效学研究。另一方面但很重要的考虑是，近年来中药新药研究已取得较大进步，研究者的主动研究意识已逐步形成，不应再以一个指导原则的相对固定性来限制新药研究的创新、阻碍新药研究的进步。在这种情况下，试验设计时研究者应充分发挥主观能动性。如果遵循了试验设计基本原则，试验紧密围绕临床目标，试验设计全面、方法公认，能为后续开发提供足够的信息，就可能接受。对于新的、尚无评价标准的适应症，更要注重研究性，在对疾病充分了解的基础上，查阅可以获得的疾病模型和研究手段等，针对疾病和受试物可能的作用特点进行试验。只要是科学、合理的方法都可以接受。
在这种情况下，对研究者提出了更高的要求，需要有专业性、知识的全面性。应掌握所研究领域的全面知识，包括临床和药理学专业知识、学科新进展，同时还要有主动研究意识。
4 试验设计具体要求
4.1 试验项目(模型)与指标选择应与临床定位和品种特点相符，与功能主治紧密相关，根据不同品种特点确定试验项目(模型)和检测指标。应选择与疾病相关性强的模型。如定位于骨质疏松，应明确何种骨质疏松，是原发性(老年性、绝经后)还是继发性，根据不同疾病类型选择相应的动物模型。一般情况下应在多个模型上进行验证。
检测指标应公认、敏感、特异、客观、定量，尽量不采用主观性强、过时的方法。如剪尾法、玻片法测定出血时间、凝血时间，此种测定方法易受主观因素影响，导致结果不准确，而目前已有机器检测方法，因此应尽可能避免采用此类方法。组织病理学检查作为药效学评价指标时，应尽量半定量。
应关注指标与适应症的特异性。如为说明有免疫调节或增强作用，由于测定方法简单而在中药新药药效学评价中通常采用的碳粒廓清法、血清溶血素法、淋巴细胞转化法等，与申请适应症之间(如艾滋病、肿瘤等)是否有紧密相关性，是否有更具有相关性的免疫指标。因此，不应泛泛地选择几个表浅但缺乏针对性的指标，而应采用与适应症具有紧密相关性的指标进行药物作用的考察。
4.2 分组、给药方式 分组时要保证模型成功性、组间均衡性，以具有可比性，评价药物作用。必要时应通过相应指标来检测模型成功性。
给药方式要综合考虑治疗给药和预防给药。由于中药的作用特点，对于某些中药，药效学试验全部采用治疗给药存在困难，预防给药试验具有一定价值。但是，仍应考虑各方面因素，尽可能采用治疗给药，以模拟临床实际用药情况；对于某些适应症，必须具有治疗给药的试验。如降脂、降压类药物，应在模型成功后进行治疗给药作用的考察；对于脑缺血性中风急性期，也应有治疗给药的试验。
4.3 给药途径 一般应采用临床拟用途径。如不采用拟临床给药途径，应有充分的理由。
4.4 给药剂量 应综合考虑多方面的因素，合理设计给药剂量，如临床人拟用剂量、预试验结果、其他试验信息等。一般情况下，应至少设计3个剂量。根据试验目的可能还需设计更多不同的剂量组，如进行更为全面的量效关系的探索。
4.5 阳性药 应根据研究目的的需要选择阳性药。阳性药的主要目的是为了验证试验系统的可靠性，因此根据不同的试验可选择不同的阳性药。应选择公认有效的已上市药物，也可选择化学药。必要时还需设置同类药物对照，如有效成分类新药，若有由同类成份组成的有效部位制剂上市，则应与该有效部位进行药效学及其他方面的对比研究，以证明开发该有效成份的优势和特点。
4.6 检测时间 应根据相关信息或不同的试验目的进行选择合理的检测时间，如模型形成时间、药物的起效时间、探索时效关系的要求(必要时)等。如去势形成骨质疏松模型至少需要3个月，肝纤维化模型形成也需较长时间等，药物一般也需达到一定的疗程后才能起效，此时检测时间要根据模型形成和药物起效时间等因素进行确定。此外，若需探索作用-时间关系，需要增加检测时间点以探索药物作用动态过程。
5 药效学试验设计的一些思考
5.1 有效性研究是药物研发过程中的极其重要的一部分 药物的三大属性安全、有效、质量可控，其中，有效性是药物成药的基础，是药物能通过临床试验的保障，是上市后能具有市场生命力的基础。因此，有效性研究是药物研发过程中极其重要的一部分。根据药物研发经验统计，有效性是临床试验阶段失败的最主要原因，因此作为新药研发的主体，必须全面谨慎考虑受试物可能的有效性。另一方面，研究者必须保障受试者的权益。因为若是缺乏有效性潜力，轻易将受试物推进至临床试验，可能耽误受试者本来可以获得的治疗，进而影响疾病进程，这也是不符合伦理的行为。因此，作为审评者，希望新药研发者通过前期研究来初步探索有效性，来减少后期研发风险。
5.2 研究人员的知识结构及其专业性、熟练性 新药药效学评价涉及多学科，具有很强的专业性；且每个适应症领域的试验甚至每个试验均需要较长时间的经验积累。而且，新药评价与平常的学术研究不同，新药的药效学研究需要为一个新药负责，影响广泛。因此，作为新药研究者，应充分重视责任的重大，需以严格、谨慎的要求来进行药效学评价。作为研究负责人，需要对该专业或该领域有足够的专业知识，并有相应的配套人员和配套设施，试验人员应具有熟练的技术操作能力。应关注试验的针对性，试验的可重复性，准确、可靠、真实地反映药效学作用，为后续临床试验提供参考。
5.3 注重体现中药特色的药效学研究 无论是药品生产企业还是科研院所，希望在新药评价的过程，能够更多地思索，努力探索具有中药特点的药效学研究策略，以提高和推动中药新药研究的水平和进步。
作者：黄芳华(国家食品药品监督管理局药品审评中心)
http://www.duyihua.cn
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