【新药研发】英国制药业之父詹姆斯?布莱克：反思新药研究
2015/5/18 经纬传奇
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本期彼岸栏目推荐的是詹姆斯?布莱克爵士的一篇文章。他因对新药发现做出的贡献与两位前同事一起于1988年获得诺贝尔生理学或医学奖。詹姆斯?布莱克建立了新药发现理性设计的原理和方法学，并出色地运用这些原理发现了两个崭新作用机理的新药。他在英国帝国化学工业公司(ICI)制药部门工作期间，发现了心血管药普萘洛尔(又叫心得安)。这是第一个β肾上腺素受体阻滞剂，是当时行业销量冠军。然后他移师Smith, Kline＆French 公司研究组胺H2受体拮抗剂，发现治疗胃溃疡的新药甲氰咪胍。该药以Tagamet作为品牌成功地在100多个国家销售，是全球制药行业第一个重磅炸弹级的新药(中文品牌叫泰胃美)，开启了西方制药界以重磅炸弹级新药为核心的产品研发和商业模式的新纪元。
詹姆斯?布莱克的新药发现为他曾工作过的两家药企带来广阔的成长空间。帝国化学工业公司(ICI)制药部门后来经拆分并购成为阿斯利康制药。Smith, Kline＆French 公司经过并购成为今天的葛兰素史克。两家总部在英国的全球制药巨头的研发部门都将詹姆斯?布莱克的发现作为公司研发传统与历史的重要环节。他在学术界开始药理学研究，又在工业界作出重大发现，然后回到学术界继续研究。他通过独特的学术界及工业界双栖的经历对现代新药发现和研究的理论体系做出了杰出的贡献。
在他为获得诺贝尔奖撰写的自传里，詹姆斯?布莱克回忆起他在帝国化学工业公司(ICI)期间(1958到1964年)是“最激动人心的日子”之一。当时，公司在曼彻斯特郊外的Alderley Park (奥尔德利公园)买了350英亩土地建立新药研发中心，将其中一小部分地用来建实验大楼，其余80%的地作为自然保护区。新的研发实验楼就在Radnor小湖边，周围是空旷的草地和森林。那里本来有一个农场，但被保留下来，养着大群的羊，可以在草地上放养。英格兰西北部气候多雨，所以草地总是郁郁葱葱。詹姆斯?布莱克带着新鲜的思路，来到这里，与同事化学家John Stephenson 开始合作。可以想像，多少次他面对着窗外蒙蒙雨雾中的大片绿地和自由徜徉的羊群，一个又一个假设与实验设计在脑海中涌现。他形容那是跨领域学习的“巅峰经历”。
詹姆斯?布莱克的这篇长文章发表于2010年，系统地阐述了他对新药研究的反思。彼岸栏目摘译的是其中一小部分，聚焦于他归纳的新药研究战略的七个原理，整篇文章内容十分丰富，值得推荐。这篇文章不但是对自20世纪50年代末以来新药发现原理的一个总结，同时也委婉地表达了作者对最近20年来制药行业流水线式新药发现过程的担忧。
作者：詹姆斯·布莱克(James Black)编译：小洁
新药发现的经验主义方法
欧立希、杜马克和杨森这3位巨匠在药物研发的方法上不乏相似之处。他们会从那些已知的对组织成分有选择性亲和力的分子入手，在完整的动物体内对新化合物进行检验，或者，像杨森那样，利用离体组织进行生物检定，然后，以既有的构效关系为基础，依照以上实验所得出的药理学结果来合成新的分子。可见，他们所采用的，都是一种迭代的、逐步演进的和自然选择的方式。这在查尔斯?达尔文看来，也是生物界优胜劣汰的基本路径。
但是，尽管他们3人都有各自独到的理念，但要让这些理念落地开花，带来新的药物发明，还有3个精神要素必不可少。它们是：专注——心无旁骛地执着进取；定力——咬定青山不放松，锲而不舍，金石可镂；创造力——不止于分子最后获得专利，而是要能做出“哪个是符合需要的分子”这样的决断。我觉得，这3个因素中，前两者更多地与个性相关，而非智力。
新药发现的理性主义方法
一项药物研发的策略是由一整套原则组成的，这些原则帮助人们决定该在实验室里做些什么以便继续临床研究。我的原则一部分是来自自己的经历，一部分则来自于所读过的他人的经历。最初，这些原则生发于一种渴望，就是希望能开发出有选择性作用机理的新药，当它用于人体时，能显示出治疗价值。我的这7条原则就是：
1. 在研究开始前，必须已有证据证明这种期望中的选择性能以药物的形式表达出来。有时经验会告诉我们，这样的药物已经存在，那么研究工作就没有开展的必要。然而，就算这种期望中的选择性是前所未有的，若不能证明生化学上的特异性能将其表达出来，那这个项目也极可能只是空中楼阁，一开始就注定了失败。
2. 必须有一个明确的化学起点。药物化学家必须有一个分子模板，并指明研究工作“从这儿开始”。这个分子模板可能是一个已有的药物，也可能是一个天然的、具有重要的生理学作用的分子，甚或是如今随机筛选出的一个先导化合物。但是，不论怎样，这样的起点是需要的。
3. 需要一个生物学检测，或生物检定，通过它，能对研究者们最初预想中能产生效用的某些特质进行检测。依我的经验来看，功能性生物检定方式要优于替代标记。
4. 工作前我会有所展望，想想怎样能让药物在人体上呈现出它将要在实验室里所观察到的基本效力。
5. 我会预想到某一个疾病，从逻辑上看，这一新药能在对它的治疗中展现其价值。
6. 我或我同事中的一位必须对这一项目充满热情。新药研究项目持续的时间会很长，可能四五年都收效甚微，那么此刻，热切的献身精神信念让我们保持继续前行。
7. 最后，必须有相当可能性来取得充足的资金，以支持项目最终完成。
如果计划中的项目是为了开发新的激素受体拮抗剂，这项工作可以按照以下的流程进行。一旦了解了某一激素的化学结构，药物化学家就可以围绕其分子结构展开构想，试着猜测使这一分子结构具有疗效的化学特性是什么。
最初的猜想可以通过制作适当的激素类似物或衍生物来进行评估。药物化学家的直觉和经验始终要比分子模拟本身更可信赖。新形成的化合物则需要经由生物检测来进行评价，这一步可以在对这类激素有特别反响的组织或培养组织中来进行。新的化合物可以进行单独检测，看它是否仍然有效；再与激素进行联合检测，看它是否拮抗激素。
在这个阶段，即便得到的结果是阴性，也和得到阳性的结果一样有意义。无论哪种结果，都带来了新的化学问题，意味着需要合成新的化合物并再次进行检验。这样一个基本的迭代循环——合成、检验、合成——已被证明行之有效。幸运的话，最开始在功效上存在缺陷的化合物，会紧接着成为弱效的拮抗剂，最终演化为强效拮抗剂。
结语
那么，在实验室里，我们又该如何对复杂系统进行研究？在最顶层，我们有完整的动物体和人体，其次是离体器官、灌注器官和组织，它们有着完整的细胞结构，暂存于器官浴中，然后，还有组织培养细胞以及匀浆细胞，最后，还有纯化蛋白。生物学上的还原论只是用一种复杂性替代了另一种复杂性。其实，并没有哪个生物层级比其他层级拥有更可靠的信息。所以我坚信，药理学研究需要在所有生物层级上进行，对层级的选择取决于所研究问题本身的性质。
而对于复杂系统的药理学研究来说，首选是在完整的生物组织中进行生物学检定。这种方法的魅力在于，它能被我们能想到的任何化学的和物理的手段所推动，并仍然能够，或至少有可能用数学方法进行追溯和分析。因此，我相信，采用完整的生物组织进行检测，尽管被如今的行业认为是昨日的技术，但仍然拥有光明的未来。
阿尔弗雷德?诺贝尔逝世于1896年。遵照他的遗愿，他的遗产所获利息将以奖金的形式给予那些“为人类福祉做出最大贡献的人”。英国著名的社会历史学家罗伊?波特在他最近的医药史新书中以“对人类的最大贡献”为题，总结了医疗实践对社会做出的贡献。毫无疑问，新药的发现和创造，已经为人类的福祉做出了意义非凡的贡献。在本篇论文中，我所试图阐释的，就是我相信新药研发依旧拥有激动人心的未来，而且我希望，这种创造将继续服务于“人类的福祉”。
原文
英国制药业之父：詹姆斯?布莱克
(2010年4月)就在我的新书《迂回》(Obliquity)出版的那周，诺贝尔化学奖得主詹姆斯?布莱克(James Black)竟然与世长辞，对此我感到特别的难过。我要感谢布莱克帮助我构思了这本书的理念，同时也正是他提议用“迂回”一词来描述这一理念的。
第二次世界大战刚刚结束，格拉斯哥大学(University of Glasgow)的年轻讲师布莱克就受聘成为了英国帝国化工(ICI)的首批药物研究员之一。这家英国首屈一指的化学公司的专攻领域早已从染料和炸药转向了化肥和石化产品。战后，公司高管们认识到药品(尤其是盘尼西林)在战争中对盟军做出的巨大贡献。他们由此推断，化学最令人兴奋的新商业应用将出现在药理学领域。
ICI的决定虽具有超前意识，但很晚才收到回报：该公司的制药部门连续亏损了20年。今天的市场不会容忍没有回报又如此高风险的投资。但布莱克和他的团队最终发现了β受体阻滞剂(beta blocker)——第一种有效治疗高血压的药物，而且时至今日仍为世界各地的无数人使用。制药部门迅速实现了盈利，而当该部门从母公司剥离，作为捷利康公司(Zeneca)独立上市时，其市值甚至超过了孕育它的母公司。
但那都是很久以后才发生的事。上世纪60年代，当β受体阻滞剂经历临床试验时，现代制药业仍处于襁褓之中。布莱克猜想，ICI的首要任务是收回投资：他接到了推销β受体阻滞剂的任务，但他宁愿用这些时间来进行新的研究。
因此，他离开了ICI，加入了ICI的对手史克公司(Smith Kline)。布莱克相信，β受体阻滞剂背后的科学原理——干扰人体中对化学刺激作出反应的受体——还可以应用于许多其它病症。他是对的。他的下一项发现就是利用这种原理来治疗胃溃疡。史克的抗溃疡药泰胃美(Tagamet)同样大获成功。史克宣布这一发现后，另一家英国制药公司将研究项目重点转向了类似领域：葛兰素公司(Glaxo)采用相同原理的抗溃疡药善胃得(Zantac)后来成为历史上最畅销的药品，并使这家苦苦挣扎的落后者一跃成为全球领军企业。
布莱克的研究极大地推动了三家(而非仅仅一家)英国制药公司的发展，因此他可以当之无愧地被视为英国制药业之父，而制药业也成为英国战后最成功的制造产业。他在那个时期所创造的股东价值要超过其它任何一位欧洲人。但这并不是他本意所在。他加入ICI是因为该公司能够提供一个充满激情而又资金充足的研究环境，而他投身药理学是因为这是他的兴趣所在。
10多年前，我曾就布莱克离开ICI的原因采访过他。布莱克从他的个人视角出发，向我讲述了上世纪60年代ICI研究环境发生的变化：导致公司愈发以经济利益为导向的决不仅仅是药品带来的利润。那个年代英国社会的杰出记录者安东尼?桑普森(Anthony Sampson)在1965年写道：在ICI首位非科学家出身的董事长保罗?钱伯斯(Paul Chambers)的领导下，“一家曾主要因其对工人与研究的关注而为公众所知、且与分红制和大学奖学金联系在一起的公司，突然间转变成最为冷酷无情的大企业之一”。
然而，为股东赚取利润的不是钱伯斯的并购战略，而是布莱克的研究。企业文化改变的后果是，布莱克去为另一家公司赚钱了(尽管他自己并没有从中获得多少好处)。布莱克接着说道：“过去我常常对同事们说，如果他们想挣钱，有许多途径都比进行药品研究要简单得多。瞧我错得有多么离谱!你在某件事上取得最大成功的时候，往往是在努力实现着另一件事，似乎在商界和科学界都是如此。我把这看作‘迂回'原理。”我这本新书的理念就是由此而来的。(来源：英国《金融时报》专栏作家 约翰?凯)
诺贝尔奖获得者詹姆斯?沃森的悲剧
詹姆斯·沃森不得不灰溜溜地离开英国。英国之行使得这位诺贝尔奖得主丧失了荣誉、失去了掌声、没有了鲜花、没有了笑脸。这DNA双螺旋结构的发现者带着耻辱、带着嘲笑、带着充满耳鼓的批评声，灰溜溜地飞回家了。他头顶上的光环开始褪色，变得不再斑斓，不再炫目，代之而起的是种族主义的恶名。
本来这可以是一个轻松愉快的时刻，沃森和他的几个朋友以及不多的几个记者，聚会在英国皇家协会典雅的侧厅，庆祝他的新书《避免无趣》正式发行。沃森和克里克等人所发现的DNA双螺旋结构奠定了现代生物学的基础，掀起了一场生物革命，也因此荣获1962年诺贝尔生理学或医学奖，并被人们公认为当世最具科学成就的巨星之一。以沃森在学术界的地位，此时的他应该高兴，应该自豪，应当被朋友围绕，应当被人们恭维着，然而他却颤抖着、徘徊着、犹豫着，最终站在了记者们的面前，掏出早已准备好的声明，毫无保留地为自己在日前所发表的有关黑人智力比白人低的言论表示道歉。
沃森一向以行为怪异、语出惊人著称于世，并自认为是自由思想家。每当他脱稿演讲时，他的同事会集体屏住呼吸，等待着有争议的观点出现。他曾提出，如果一个胎儿携带可能导致成人后出现同性恋倾向的基因，做母亲的应当有权利实施人工流产。他也曾建议，对于最终会发育成为“蠢人”的胎儿实施流产。对拉丁人的热情浪漫，他得出人类的性欲与阳光浴相关的结论。
由于成名很早，沃森变得无所顾忌，变得口无遮拦。想到什么，就说什么，并期待着人们认真对待他的每一句话。对于傲慢的沃森，美国普利策奖得主威尔森曾将其评为最不讨人喜欢的人。10月15日，沃森在接受《星期日泰晤士》杂志记者采访时表示，他“对非洲的前途天生悲观”，“我们所有的社会政策都基于这样一个设想：非洲人的智力与我们相同，但所有试验都表明并非如此”。他说，人们有一种自然的愿望，认为所有人应该平等，但“那些和黑人雇员打交道的人发现事实不是这样”。
这番言论被细心而又敏锐的《独立报》编辑发现后，迅速在头版头条登出。随后便成为了英国各大报刊的热点，并受到英国政界、科学界及各种组织的猛烈炮轰。英国技能部长戴维·兰米表示，沃森的非理性偏见使其杰出的科学成就黯然失色，这一事件令人感到耻辱。伦敦市市长利文斯通则对此表示痛斥，认为这种令人生厌的无礼言论是社会的严重退步。英国科学博物馆为此取消了原定授予沃森荣誉奖励的仪式，取消了沃森在该馆的售书活动，认为沃森的言论超出了人们可以接受的范围。随后，与沃森有约的英国其他活动中心纷纷取消了沃森的活动。而沃森所在的冷泉港实验室更是传出沃森的主任职务岌岌可危的消息，使得沃森不得不赶紧收拾行李，打道回府。10月25日，迫于强大的社会压力，沃森宣布辞去冷泉港实验室主任及董事会成员职务。
一位世界著名的科学家以一种近乎逃离的方式离开一个国家，最后不得不以辞职的方式离开已经工作了长达43年之久的工作岗位，不管什么原因都是个悲剧。英国报刊认为沃森事件也为我们的社会提出了一些值得思考的紧迫问题。
第一个问题是：不同种族之间，智力上是否存在明显的差别？这个问题要相对简单，当沃森大放种族歧视厥词之时，大多数科学家对此是持反对意见的，他们的反应是迅速的，也是步调一致的。他们认为，人类的智力极为复杂，科学家至今甚至尚未就智力的定义达成完全一致的意见，更何况智力还存在多种多样的形式，无法单纯依据智商测试来全面涵盖人类的智力所涉及的方方面面。牛津大学神经学专家柯林认为，以肤色为基础，利用一些自以为是的数据或模型，来区分人类的高低，无论在任何情况下都是不道德的。还有一些科学家指出，人类相对来讲还太“年轻”，“现代人”从非洲家园出现到走出，并散布到世界各个地区，仅仅只有10万年。在这样相对短暂的时间内，人类除了一些表面特征(如肤色)发生了明显的变化外，智力上还没有来得及出现明显的分化。因此，不同肤色的人其实没有什么大的差别。
科学家承认，不同个体之间存在着明显的智商差别。有的人智商高一些，有的人智商低一些。不过，这与种族和肤色没有关系，不同种族、不同肤色的个体都有高智商的人，也有低智商的人。正如解码人类基因组的先驱克雷格·温特指出，目前没有任何科学事实依据表明，人类肤色决定智力。人类基因密码研究也未发现，通过人类的皮肤颜色可以预测人类智力。
第二个问题是如何对沃森的种族主义言论做出反应，这个问题则相对要复杂一些。首先是否应当取消沃森的各种预定的活动。伦敦科学博物馆以及布里斯托文化发展部的态度非常明确，他们决定不给那些发表无法接受的极端言论的科学家提供舞台。不过也有一些活动中心则认为，应当给沃森一个向公众解释其观点的机会。纽卡斯尔生物中心就曾表示，虽然他们接到了不少电话，对他们准备继续接待沃森表示担心，但他们仍然希望给沃森提供一个公正的听证会，以便公众能自主地做出决定。不过，由于沃森自己决定返回美国，所以随后他在英国的活动最终还是全部取消了。
其次，一些英国政界人士指出，沃森的言行将会被右翼极端势力所利用。而事实也确实如此。沃森在皇家协会做出公开道歉后，一些右翼极端势力的网站公开发表文章将沃森比喻为当代伽利略，将反对种族歧视言论者比喻为罗马天主教神职人员，认为沃森就像当年的伽利略一样，不得不在取消言论或接受惩罚之间，做出艰难的抉择。
由此可见，沃森事件虽然表面上与他个人因素有关系，但其言论的背后还存在着深刻的社会原因。上个世纪，希特勒的种族优越理论曾带给人类一幕历史惨剧。今天的社会虽然对种族歧视有了一定的制约力量，但种族优越的阴魂依然未散，依然有着一定的社会土壤，如何根除种族歧视和种族优越感，对人类仍然是一个巨大的挑战。(来源：研发客)
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