蔡绪柳：第三方稽查为药品安全加一道防线
2015/8/15 经纬传奇

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     临床试验，药品安全之基，事关民众健康乃至生命，自觉不能代替监督---蔡绪柳蔡绪柳，北京经纬传奇医药科技有限公司董事长、稽查总监，新药投资风险评估与管理专家，北京大学工商管理硕士EMBA，中国医药质量管理协会理事，中华全国工商业联合会医药业商会星级会员，世界中医药学会联合会会员，江苏省医药行业协会会员。蔡绪柳参与或负责过三十余个项目的方案设计、监查、项目管理、质控、统计、总结报告撰写工作，在亲身目睹国内的临床试验存在诸多问题后，蔡绪柳先生于2008年底成立了国内第一家专业的第三方稽查公司——北京经纬传奇医药科技有限公司。通过项目稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个机构都能按照GCP(或ICH-GCP)、标准操作规程(SOP)和相关法规要求实施临床试验。他认为，药物临床试验是确保上市药品安全有效的基础，更是医药科学健康发展的保障，经纬传奇类似于建筑工程的“监理”、资本市场的“会计师事务所”，致力于改善国内临床试验混乱的现状，为保障人民群众的用药安全做出贡献。药物临床试验是评价新药的有效性和安全性的重要环节,也是国家食品药品监督管理局(SFDA)批准新药注册上市的主要依据。 经过十多年发展，我国《药物临床试验质量管理规范》(GCP)形成以下独有的特点：1.新药临床试验必须经药监部门书面批准。而美国FDA是以默许形式批准，即“没有消息，就是好消息”。

     2.必须在SFDA确定的机构选择研究中心，截止2013年1月4日，SFDA共发布35期“药物临床试验机构资格认定公告”，共批准383家药物临床试验机构，分布在全国31个省(区、市)；3家香港特别行政区医院(威尔斯亲王医院、玛丽医院、香港眼科医院)。3.试验机构同一专业(科室)不得同时进行相同品种药物的临床研究，且不能同时进行过多品种的研究。4.伦理委员会附属于医疗机构，不存在独立的第三方伦理委员会(商业运作)。5.我国要求研究者必须具备行医资格，监查员必须是医药相关背景。

     为了保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，我国相继出台了全面的政策法规，如《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行)》等，但是临床试验质量却不尽人意。

     2012年国家食品药品监督管理局检查了134家药物临床试验机构，38家需要整改，占28.5%。其中，问题较严重的23家由国家局跟踪其整改情况，另外15家由省局跟踪其整改情况。

     发现的问题主要包括：药物临床试验机构缺乏专职化人员和独立的办公室；质量管理体系不健全，缺乏改进和落实；伦理审查流于形式，缺乏记录和跟踪；实验室检验设备使用不规范，对检验结果评判标准不一；试验方案、研究病历、CRF、日记卡等设计不当，可操作性差；试验用药及资料交接、储存、使用不当；数据不能及时、无误、完整的记录与保存，可溯源性差；知情同意书签署不规范或者受试者没有充分知情同意；参与临床试验人员没有接受相关GCP培训等。当然，更严重的如数据造假现象也时有发生。经过多年的调研和分析，我认为影响临床试验质量的因素归为以下五点：

     对受试者的权益保护不充分，伦理审查与知情同意不到位；

     监管部门只看结果不看过程，缺乏“事中”监管；

     研究者忙(治病救人)，监查员勤(流动性大)，申办方急(上市销售)，试验过程繁(人与人之间环节多)；

     责任意识淡薄，研究水平有限，害怕失败；

     对药物临床试验的科学性、严谨性不重视。2013年卫生部的一项重要工作是“做好传承与创新，发展中医药事业。更广泛地推动中医药走向世界”。而中医药想要走向世界，就必须规范药物临床试验。那么如何才能做好临床试验呢？

     首先，让受试者“自愿签署知情同意书，提高依从性”非常重要。

     临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段。对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试验，最终还是需要在人体进行临床试验才能确定药物的疗效和安全性。只有潜在的风险和获益得到合理平衡，受试者才有较高的依从性。

     参加临床试验的个人获益有：1.增加个人在新的治疗方法中的安全性；2.使受试者的疾病治疗直接得到改善；3.使受试者得到更多更好的医疗照顾；4.给无有效治疗方法或久治不愈的受试者带来新的希望；5.给生活条件低下的受试者免费使用药品或治疗的机会；6.给需要治疗的受试者更多的用药选择，更多的剂型选择；7.临床试验的安全性评价能早期发现药物的不良反应，减少上市后的危害；8.临床试验可以对受试者自身身体状况的一次免费全面科学的检查；9、参与临床试验可以对正在服用的其他药品进行科学的评价；10、对于受试者的临床、药物知识有一定的指导和补充。

     临床试验的个人风险有：1.I期临床试验，包括药代、耐受性试验，对身体有危害风险；2.对于服用安慰剂的受试者，拖延了对其疾病的治疗；3.对于试验组，接受的并不是目前临床上的最佳药物治疗；4.参加临床试验的受试者，都有出现不可预知的不良反应的风险；5.由于试验药物尚处于研究阶段，存在毒性或无效风险；6.受试者需要花费时间和精力定期进行回访、医疗检查，增加了安全风险；7.抽血等医疗操作不规范时，使患者增加了感染等风险；8.试验药物的存储、使用不当，危害受试者健康。

     其次，推行四级质控制度：一级检查(研究单位)，二级监查(CRO或申办方)，三级稽查(申办方或第三方稽查)，四级视查(监管部门)。

     中央纪委书记王岐山在反腐工作中强调“信任不能代替监督”,同样，在关乎人类健康的医药行业，“自觉不能代替监督”。临床试验特别是多中心临床试验非常复杂，我国现行监管和惩罚机制薄弱，靠申办者、研究者的自觉性来保证试验质量是不现实的。推行独立的第三方稽查，或建立“临床试验质量标准化评价委员会”可以很大程度的确保临床试验质量，从根本上改善国内新药研发的尴尬状况：

     弥补国家监管方面的不足。国家现场核查基本是临床试验结束后，缺乏“事中”监管；目前国家现场核查模式基本是A医院查B医院，谁也不愿得罪谁，导致核查流于形式。相反，第三方稽查进行过程“监理”，可以真正起到监督的作用，预防问题的发生；专业的稽查员也可以协助国家现场核查，让视查更有效，更有公信力。

     让审评工作有据可依，缩短新药审评时间。目前审评人员“终身责任制”，让审评更谨慎，如果临床试验数据真实可靠，证明药物的确安全有效，打消了审评人员的后顾之忧，审评工作会更顺畅，缓和企业与审评中心的矛盾。

     注册司为了鼓励研究创制新药，对创新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批(绿色通道)。(一)未在国内上市销售的以植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；(二)未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；(三)治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药；(四)治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

     对于符合前述规定的，申请人可以提出特殊审批申请，审评中心组织专家会议讨论确定。(一)注册优先办理；(二)优先审评，时限更短；(三)根据阶段性进展和结果，申请人可申请与技术部门，就计划与方案，与申请人的沟通交流更加深入；(四)申请人可以按照临床试验Ⅰ、Ⅱ期情况，与CDE探讨、修正下一阶段研究方案；(五)试验研究期间可不拘泥于一次性提交资料的要求，且可根据具体情况延迟补充资料。

     有第三方稽查对临床数据保驾护航，“绿色通道”可以更加快捷。

     不良反应监测的重点放在上市后有点滞后，在注册临床试验中监测更加有效，优质临床试验能够早期发现药品潜在的不可预期的不良反应。

     帮助申办方控制风险、降低成本，增强研发实力。新药研发投入大、周期长，对于临床试验存在的问题做到“及早发现，如实记录，加强培训，避免再次发生”，就能减少不合格病例发生率，或者早期退出，减少研发成本。

     临床试验是循证医学发展的重要数据支持，虚假的数据会严重阻碍我国医药科学健康发展，给子孙后代带来不良影响。

     保障人民群众用药安全，不致于因药品无效耽误病情，不致于因不良反应造成伤害。因为没有进行真实全面的临床研究，沙利度胺事件(又称反应停事件，“海豹胎”事件)给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。

     国家大事，唯赏与罚。赏当其劳，无功者自退；罚当其罪，为恶者咸惧。为鼓励公众积极举报食品药品违法行为，及时发现、控制和消除食品药品安全隐患，严厉打击食品药品违法犯罪行为，确保食品药品安全，2013年1月15日，国家食品药品监管局与财政部联合出台了《食品药品违法行为举报奖励办法》，举报范围由“生产、销售假劣药品(含医疗器械)”扩大到“药品、医疗器械、保健食品、化妆品在研制、生产、流通和使用环节违法行为”，将对临床试验规范起到一定震慑效果。

     第三方稽查有着广泛的社会意义，只有得到监管部门的认可和支持，才能真正发挥它的效用。医药学工作者应以科学管理为保障，规范标准为依据，先进技术为支撑，历史使命为己任，使人民健康得到充分保证。

     (文章来源：新华网)

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