【解读】那些属于数据造假的行为，你做过吗？
2016/8/29 经纬传奇
2016年8月24日，总局发布关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(征求意见稿)，在第二部分描述了违反GCP，判定为数据造假的行为。这次我们结合2003年的GCP和3个不予批准的公告(2015年第229号、2015年第260号、2016年第92号)来扒一扒曾经熟悉的数据造假行为。
征求意见稿如下描述：
二、下列违反药物临床试验质量管理规范(GCP)第六条、二十条、二十六条、二十七条、四十条、四十八条、四十九条、六十二条等规定的行为，属于数据造假：
(一)修改或编造受试者信息、试验数据、试验记录、试验药物信息，无合理解释；
(二)以参比制剂替代试验组用药、以试验组用药替代参比制剂或者以市场购买药品替代自行研制试验用药品，以及以其他方式使用虚假试验用药品；
(三)隐瞒、弃用或者以其他方式选择性使用试验数据；
(四)瞒报或漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件；
(五)瞒报或漏报合并试验方案禁用药物；
(六)故意损毁、隐匿临床试验数据或者数据存储介质；
(七)其他故意破坏药物临床试验数据真实性的情形。
首先我们重新温习一下GCP对应的条款：
第六条 临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
第二十条 研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。
第二十六条 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。
第二十七条 研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。
第四十条 申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。
第四十八条 病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。
第四十九条 临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。
第六十二条 临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。
根据3次核查公告，挑选典型问题，进行举例：
(一)修改或编造受试者信息、试验数据、试验记录、试验药物信息，无合理解释；
1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。
天津市肿瘤医院32份CRF中的主要评价指标(呕吐次数)和1例心电图原始图谱及报告，江苏大学附属医院32例呕吐次数、1例血磷、3例尿常规等数据，扬州市第一人民医院1例心电图等数据，存在数据不可溯源问题
海南省人民医院修改部分受试者主诉症状使受试者符合入选标准的修改数据问题 ：海南省人民医院研究者修改了33、36、37、40、42号受试者的主诉症状，修改、添加符合入选标准诊断的症状描述，例如36号受试者，原始病历主诉为“反复气喘1年余”，添加主诉为“近来每天有症状，夜间哮喘症状>1周/次，影响睡眠”。添加主诉后该例受试者符合入选标准。
评：为了入组而修改属于造假，为了修正而修改不属于造假[Sj1] 。
(二)以参比制剂替代试验组用药、以试验组用药替代参比制剂或者以市场购买药品替代自行研制试验用药品，以及以其他方式使用虚假试验用药品；
1. 试验用药品不真实。试验制剂和参比制剂均为试验制剂，包装规格为20片/板，参比制剂的市售包装规格为24片/板，但现场留样显示参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致。(GCP第六条)
(三)隐瞒、弃用或者以其他方式选择性使用试验数据；
隐瞒弃用试验数据：原始记录本缺少第二个批次的信息，但经核实该分析批存在；图谱文件编码序列间缺失18张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述。(GCP第六十二条)
选择性使用数据：2011年10月24—29日共进行了5个批次的样本测试，轨迹文件显示测试数量为1049个，实验记录的测试数量为910个；2011年10月7日轨迹文件显示，有19次样本测试但未见报告和相应图谱，且样品处理记录缺失。(GCP第六十二条)
大临床：天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月24日住院病历中无尿常规报告和记录，临床试验观察表中记录为未检出(ND)，但溯源时查到尿常规检查报告，结果显示：白细胞+++，尿胆原++，胆红素+。(GCP第四十九条)
评：此类现象在BE试验中较为常见，在大临床中少见[Sj2] 。
(四)瞒报或漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件；
本品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市肿瘤医院L221号受试者的原始病历、医嘱、CRF显示第一周期用药后，在2010年11月3日—12日发生深静脉血栓，按美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)评定为4级，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件(SAE)；申请人提交的临床试验总结报告(2013年11月完成)中也没有上报该例SAE。(GCP第四十条)
评：重点强调是与试验用药相关的SAE，应是实验过程中重点关注的对象，如有漏报，可判断为造假[Sj3] 。
(五)瞒报或漏报合并试验方案禁用药物；
复旦大学附属肿瘤医院L080号受试者的原始病历医嘱显示在使用试验用药品的同时，使用地塞米松联合止吐药用于预防性止吐,但试验方案规定激素类药物不能用于预防性止吐。(GCP第二十条)
评：这里指的是使用方案禁止的合并用药，其他合并用药漏报归不完整问题。
(六)故意损毁、隐匿临床试验数据或者数据存储介质；
1.选择性使用数据。备份的电子数据少于源工作站(中国药科大学借用江苏吴中苏药医药开发有限责任公司分析仪器)的数据。
2.分析测试数据不完整。电子图谱为移动硬盘备份文件，源计算机损坏无法溯源；纸质图谱没有血药浓度，血药浓度通过DAS软件计算而非通过仪器的数据处理软件计算，现场检查期间所有在场人员均不会使用气相色谱数据处理软件，这两种计算方式是否一致无从考证；无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录。
评：故意导致数据不可溯源[Sj4] 。
(七)其他故意破坏药物临床试验数据真实性的情形。
3.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。
评：关闭稽查轨迹，可以为所欲为了。
总结：征求意见稿虽有不妥之处，但列出的七点临床试验数据造假情形都是故意而为之，前车之鉴后车之师，药物乃民生之根本，做真实、完整的临床试验吧!
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